アンドロゲンの導入生理学と薬理学 – 内因性アンドロゲンは、性的分化と雄の表現型の誘導を促進する際の多くの機能でよく知られています。 男性では、これらの効果を促進する上で多くの活性がある2つの内因性アンドロゲンは、テストステロン（T）とジヒドロキシテストステロン（DHT）です。Tは全身循環で最も定量的に重要なアンドロゲンです。 多くのアンドロゲン感受性組織のアンドロゲン（骨格筋を除く; 1977年の主要な筋肉を除く）。
アンドロゲンの生理学的効果は、犬への男性の尿中抽出が犬の生殖路にアンドロゲン効果を促進するだけでなく、窒素の保持またはアナボリック効果を引き起こしたことを観察した1930年代に議論されています（Kochakian and Mrulin サッカーオランダ代表ジャージー 1935） 鹿島アントラーズジャージー 。 それを考慮して、人間の生理学に対する外因性アンドロゲンのさまざまな同化およびアンドロゲン効果に関する多くの情報が収集されています（Braunstien 1997）。 胎児の発達中、アンドロゲンは、内部および外部の男性生殖器系の適切な分化において重要です。 その後、思春期の間、アンドロゲンは陰嚢、精巣上体、血管延期、精液小胞、前立腺、および陰茎の成長と機能的完全性を媒介します。 この間、アンドロゲンは骨格筋の成長、喉頭の成長を刺激し、思春期の成長を刺激します。 在来の毛の成長と性的毛の成長、および皮脂腺の活動の両方は、ライフサイクルを通じてアンドロゲンによって調節されています。 最後に、アンドロゲンは、行動の役割（セクシュアリティ、攻撃性、気分、認知機能）、精子形成のガイドライン、骨代謝のガイドライン、筋肉量の維持、筋肉機能、心血管へのさまざまな効果など、大人に多くの多様な役割を果たします。 システム、および前立腺癌のガイドライン（Nieschlag and Behre 1998）。 このリストは、アンドロゲンが身体のほぼすべての臓器と細胞で多くの役割を果たしている可能性が高いため、網羅的ではありません。 さらに調査が行われると、内因性アンドロゲンの追加の生理学的効果は間違いなく発見されます。
以前の簡単な議論は、内因性アンドロゲンTおよびDHTの生理学的効果を扱っていますが、これら2つのホルモンと比較して同化とアンドロゲンの比率を変化させるために、多くの外因性ステロイドが合成されていることに注意する必要があります（レビューについては、 Vida 1969）。 甲状腺機能低下症の科学的状況では、不足している内因性アンドロゲンの同化およびアンドロゲンの両方の効果を置き換えるために、T置換が必要です。 このような状況では、T療法だけで保証されています。 しかし、異化した消耗症候群やグルココルチコイドの投与などの同化不足の他の状況では、アンドロゲン効果の非存在下でアナボリズム（窒素保持）を促進する薬剤が望ましい。 これらの薬剤はもともと「アナボリックステロイド」と呼ばれていましたが、アンドロゲン効果から同化を完全に解離する化合物はまだ合成されていません。 その結果、これらの薬剤は依然として適切に適切に呼ばれています。 興味深いことに、さまざまな同化アンドロゲン化合物のその後の調査により、アンドロゲン受容体に対する非常に低い親和性を持つ多くの（すべてではありませんが、すべてではない）化合物の多く（すべてではない）がアンドロゲン性およびアナボリック効果のより完全な解離を持っていることが実証されています（Saartok et al 1984、Dahlberg et al 1981）。 それらの相対的な結合親和性が0.01になる可能性があることを考慮すると、同化アンドロゲンステロイドの作用のメカニズムは、いくつかの状況で直接受容体に依存する可能性があります。 これらの状況には、高親和性化合物に対する低親和性アンドロゲン化合物の実質的な細胞内代謝、または同化アンドロゲン化合物による受容体結合TおよびDHTの濃度依存の変位が含まれます（Gustafsson et al 1984）。 さらに、生存可能なアンドロゲン受容体が存在しない場合でも、これらの化合物は、体のさまざまな組織にアンドロゲンの特定のまたは同化作用を発揮します（Rommerts 1998）。 これらの観察結果は、さまざまな内因性および外因性のアナボリックアンドロゲンステロイドに対して、異なるアンドロゲン受容体依存性（直接）およびアンドロゲン受容体に依存しない（間接）作用メカニズムの間接的な証拠を提供する可能性があります。 実際、Rommertsらは、一部の組織では異なるものの、直接的および間接的なアンドロゲン作用は両方の効果に敏感な組織で密接に関連している可能性があることを提案しています（Rommerts 1998）。 アンドロゲンの研究はより進歩し、アンドロゲン受容体、核アンドロゲン作用要素、アンドロゲンシグナル伝達の調べに焦点を当てているため、研究者は同化およびアンドロゲン効果の望ましい解離に近づいています。
アンドロゲン作用 – 直接および間接メカニズム
標的細胞に対するアンドロゲン作用は、部分的にのみ依存していますActerizedと理解。 元の研究者は、アンドロゲンが体の性依存性組織にのみ存在するサイトゾルアンドロゲン受容体を介してその効果を発揮したと信じていました。 今日、私たちは状況がより複雑であることを知っています。直接的またはゲノム効果の両方と、間接的または非遺伝的効果が体のほぼすべての組織で明らかになっていることを知っています。 さらに、アンドロゲン受容体は、アンドロゲンに敏感であるとは考えられていない多くの組織に局在しています。 放射性リガンド結合技術、生化学交換アッセイ、および免疫組織化学技術を使用して、アンドロゲン受容体がサイトゾルおよび核細胞コンパートメントの両方に存在することは明らかです（Sar etal。1990）。
アンドロゲンはゲノム（直接）と非遺伝子（間接）作用の両方を持っていますが、彼らの作用の大部分は、細胞内アンドロゲン受容体（AR）との高い親和性相互作用によるDNA転写の直接的な活性化によるものであると考えられてきました。 少なくともそうですが、これらの相互作用は最も詳細に研究されているためです。 アンドロゲン受容体独立した作用が明らかにされ続けているため、受容体依存の相互作用は最終的には多くの重要であることが判明する可能性がありますが、これらの非遺伝子相互作用の価値はアンドロゲンの効果に新たな光を当てる可能性があります。
一部のアンドロゲン感受性組織は、核アンドロゲン作用要素（AR）で構成されていないことが実証されています。 さらに、他のアンドロゲン感受性組織は、ARの非感受性、ARの欠如、またはAR遮断のために、生存可能な細胞内アンドロゲン受容体で構成されていません。 その結果、ARの存在なしに内因性アンドロゲン（TやDHTなど）が細胞に間接的に作用する可能性があると仮定されています。 この目的のために、アンドロゲンは二次転写因子のメディエーターとして作用する可能性があると考えられています。 彼らがオートクリンのガイドラインと遺伝子発現のパラクリンメディエーターに行動する可能性があること。 または、遠隔組織のアンドロゲン効果を媒介する他のホルモンの分泌に影響を与える可能性がある（Verhoeven and Swinnen 1999）。 さらに、これらの効果のいくつかは、細胞外受容体との血漿タンパク質結合アンドロゲン相互作用の結果であると考えられています（Rommerts 1998）。 アンドロゲンの仮定された非遺伝子のAR非依存性効果の一部は次のとおりです。
– 肝臓由来および局所的に産生されたIGF-IおよびIGF-I mRNAの両方の混乱（Arnold et al 1996、Mauras et al 1998） – グルココルチコイド受容体からのグルココルチコイドの分散とグルココルチコイドの作用元素に対するグルココルチコイド結合の干渉（Hickson et al 1990 、Danhaive and Rousseau 1986、Danhaive and Rousseau 1988） – アンドロゲン誘導成長因子、シュワンノーマ由来の成長因子、ケラチノサイト成長因子、および線維芽細胞成長因子を含むいくつかのオートクリン「アンドロメディン」のリリースなど 、Sonoda et al 1992、Yan et al 1992） – 細胞外カルシウムのトランスマンブレン流入（Koenig et al 1989、Lieberherr and Grosse 1994、Steinsapir et al 1991） – 細胞外シグナル関連キナーゼカサードの活性化は、まだ統一されていないための拘束力を拘束することによる活性化 細胞外受容体（Peterziel 1998）
上記の間接的なアンドロゲンの行動は依然として推測の対象となりますが、アンドロゲン受容体独立した作用の証拠は、はるかに印象的になりつつあります。 一方、直接的なアンドロゲン作用はよく特徴付けられています。
しかし、アンドロゲンがサイトゾルまたは核膜でARに結合するかどうかについては、ある程度のあいまいさがあります。 とにかく、ARは通常、ARの不活性状態とARホルモン結合親和性を維持する熱ショックタンパク質90に結合します（Fang et al 1996）。 しかし、結合すると、抑制性熱ショックタンパク質がアンドロゲン受容体から放出されると、直接的なアンドロゲン作用が開始されます。 その後、ARはリン酸化され、転座と二量体化に必要な立体構造変化を受けます（Grino etal。1987）。 野生型受容体では、このリガンド結合は転写活性に必要ですが、削除されたリガンド結合ドメインを備えたin vivo受容体は、転写活性を促進します。 これは、リガンド結合ドメインを所有する非結合受容体の立体構造制約により、実際には非ガンド結合ドメインが実際に受容体作用の抑制装置であることを示している可能性があります（Jenster et al 1991）。 核内（そこでの直接結合または転座による）に入ると、リン酸化された受容体は二量体化され、DNAアンドロゲン作用要素（ARE）に結合します。 このファミリーの他のホルモン受容体にも結合しているホルモン作用要素は、転写開始に関与する15塩基対シーケンスです。 結合したら、他の転写調節タンパク質または共活性化因子もAR-ARE複合体を結合して、調節された遺伝子のプロモーターを安定化する可能性があります（Shibata et al 1997、Kang 1999）。 このような共活動因子には、ARA 54、ARA 55、ARA 70、ARA 160などのタンパク質が含まれます（Yeh et al 1996、Hsiao et al 1999）。 このような共同要因のこの結合は、最終的に転写速度のガイドラインをもたらします。 次に、アンドロゲン依存性転写から得られるmRNAが処理され、リボソームに輸送され、そこで細胞機能を変化させるタンパク質に変換されます。 上記のメカニズムは圧倒的なものですが、一部の組織では、ARによる転写活性のリガンド非依存性依存性活性化の証拠があります。 上で指摘したように、リガンド結合ドメインの欠失を伴う非ガンド化された受容体は活動を持っている可能性があります。 これは、リガンド結合がない場合の活動を示しています。 さらに、成長の側面（インスリン様成長因子、ケラチノサイト成長因子、および表皮成長因子）およびプロテインキナーゼAアクティベーターは、リガンド結合の非存在下で転写活性ARを誘導できる可能性があります（Culig et al 1995、NazaretheTheThareTheThereth およびWeigel 1996）。 これらのリガンド独立転写活性化因子の一部は、ARリン酸化状態に影響を与えることで作用する可能性があります。
アンドロゲン受容体
アンドロゲン受容体は、核転写因子のステロイド受容体ファミリーのメンバーです。 このファミリーは、ステロイドホルモンの作用を媒介する構造的に関連する核転写側面のグループです。 ステロイド受容体ファミリーには、グルココルチコイド受容体、ミネラルコルチコイド受容体、プロゲステロン受容体を含む3つの他の受容体が含まれます（Beato 1989）。 異種の各受容体にはいくつかの領域がありますが、リガンド結合およびDNA結合ドメインは驚くほど高度に保存されています（Sheffeild-Moore 2000）。 構造相同性に加えて、これらの受容体は、同じDNAホルモン作用要素によって遺伝子転写を活性化する能力によっても関連しています（Quigley et al 1995）。
アンドロゲン受容体には2つの特徴型の形態があります。 最初の、主要な形態は、910-919アミノ酸の110-114 kDaタンパク質です（Jenster et al 1991、Wilson et al 1992、Liao et al 1989）。 2つ目は、長さが約720〜729のアミノ酸の87 kDaタンパク質であり、さまざまな組織にある検出可能なアンドロゲン受容体の約4〜26％しか構成されていません（Wilson and McPhaul 1996）。 この2番目の形態の受容体の関連性は不明ですが、全長受容体はよく特徴付けられています。 この形態のヒトアンドロゲン受容体cDNAの分離と特性評価により、そのアミノ酸成分の配列決定が可能になりました（Chang et al 1989）。
ヒトアンドロゲン受容体は、4つの個別の機能的ドメインで構成される単一のポリペプチドです（Quigley 1998）。
A/B領域はARのN末端ドメインであり、受容体タンパク質の半分以上を含む（残基1-537）。 このドメイン内には、転写活性化領域と、転写調節において重要なホモポリマーアミノ酸ストレッチのいくつかの領域があります。 これらのアミノ酸ストレッチは、受容体タンパク質の他の領域との相互作用や受容体の3次元構造を把握する際にも重要です。 ステロイド受容体ファミリーの4人のメンバーのうち、この領域は長さと配列の類似性の両方が不十分に保存されています（Evans 1988）。 ARのC領域（残基559-624）はDNA結合ドメインです。 グレミオFBPAジャージー この領域は、それぞれ1つの亜鉛イオンを結合する2つの折り畳まれた「亜鉛指」で構成されています。 最初の亜鉛フィンガーは、標的DNA配列の認識を担当し、2番目はDNAリン酸骨格との接触によりDNA受容体の相互作用を安定化します（Freedman 1992、Berg 1989）。 ステロイド受容体ファミリーのメンバー間で、この地域は最も保存されています。 C領域とD領域の間のオーバーラップでは、サイトゾルから核へのアンドロゲン依存の転座の原因となる核ターゲティング配列（アミノ酸617-633）があります（Jenster 1993）。 D領域、またはヒンジ領域（残基625-669）は、ARのアンドロゲン依存の立体構造変化の原因と思われます。 さらに、ARリン酸化部位の1つはこの領域にあります（Zhou et al 1995）。 最後に、E r